Kościół został wybudowany w 1419 roku wraz z budynkiem szpitalnym. Istnieje przypuszczenie, że mógł być zbudowany na miejscu istniejącego tu wcześniej drewnianego kościółka. Budynki zostały usytuowane poza obrębem murów miejskich, ale znalazły się przy trakcie prowadzącym do Krakowa.

Kościół pw. św. Ducha usytuowany jest w śródmieściu Lublina przy ulicy Krakowskie Przedmieście 1. Znajduje się w kwartale zabudowy ograniczonej ulicami: Krakowskie Przedmieście, Świętoduska, Przystankowa i Lubartowska.

Budynek usytuowany jest w zwartej zabudowie. Początkowo kościół był świątynią przyszpitalną. Następnie zarząd nad budynkiem sprawowali księża diecezjalni. Obecnie pełni on funkcję kościoła rektoralnego, w którym mieści się siedziba Centrum Duszpasterstwa Młodzieży.